近日，上海交通大学生命科学技术学院/微生物代谢全国重点实验室由德林团队与郑舰艇团队开展合作研究，在《Nucleic Acids Research》上发表题为“A noncanonical transcriptional regulation in natural product biosynthesis” 的研究论文。该研究发现一种全新的氧杂蒽酮抗生素生物合成调控机制，这种TenA家族蛋白介导的转录调控方式，是通过特定的蛋白质-蛋白质相互作用进行转录调控的。它打破了抗生素生物合成调控中依赖蛋白-DNA结合的传统认知模式，丰富了对抗生素生物合成调控的认识，为微生物天然产物调控网络研究提供了新思路。上海交通大学生命科学技术学院博士研究生王津津为第一作者，孔令新副研究员、由德林教授和郑舰艇长聘副教授为共同通讯作者。

图1 TenA家族蛋白LysR2介导的转录调控模型

在细菌、真菌和古菌中广泛存在一类TenA家族蛋白，但其是否具有转录调控功能一直不清楚。研究团队聚焦氧杂蒽酮抗生素生物合成调控研究，通过体内遗传实验，证实TenA家族调控蛋白LysR2具有正向转录调控作用。进一步结合蛋白-DNA凝胶迁移检测、蛋白互作研究以及体外转录报告系统等手段，发现LysR2并非直接结合DNA，而是通过与另一负调控蛋白LysR1发生蛋白-蛋白相互作用，解除LysR1对生物合成基因簇的转录抑制，从而发挥间接正调控功能。

图2 LysR2- LysR1蛋白相互作用的定点突变分析

为阐明LysR2与LysR1的互作调控机制，研究团队解析了LysR2蛋白的晶体结构。结果表明二者以1:1比例形成异源二聚体，其中LysR1的α3螺旋与LysR2的C端loop区相互作用。结构分析发现LysR2的C端具有一个电荷极化区域（由酸性残基D104、D219与碱性残基R223组成），可能作为互作界面。该区域与LysR1的α3螺旋上带相反电荷的残基（R62、K63、R55、R59）空间互补，几何构象匹配。进一步的突变实验证实，残基D219与R223对维持两蛋白互作及复合物稳定具有关键作用。微生物天然产物生物合成具有复杂的调控网络，深入解析其调控机制对于指导微生物药物生产具有重要意义。该研究发现了一种全新的抗生素生物合成转录调控模式，丰富了对抗生素生物合成调控的认识，对于指导相关微生物天然产物高产具有重要意义。

该研究是由德林团队系统地研究氧杂蒽酮抗生素生物合成，包括阐明黄脂菌素生物合成途径（Chem Biol. 2012, 19(3):422），揭示氧杂蒽酮环的酶催化机制（Cell Chem Biol. 2016, 23(4):508），解析氧甲基化和氯代修饰过程（ACS Chem Biol. 2020,15(8):2107; Appl Environ Microbiol. 2020, 86(18):e01225），以及总结氧杂蒽酮类天然产物生物合成（Nat Prod Rep. 2022,39, 2057-2095）等工作后取得的又一项重要进展。

该研究工作得到了国家重点研发项目（2021YFA0909500），国家自然科学基金（32170077, 32170075，32570069）等项目资助。

全文链接：https://academic.oup.com/nar/article/54/2/gkag002/8431142