上海交大庆睿与重庆大学科研团队合作开发reverse-QTY编码逆向调节蛋白水溶性实现抗肿瘤药物靶向递送的新方法
发布时间 :2023-05-17  阅读次数 :2993

近日,综合性权威杂志Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 在线发表了上海交大生命科学技术学院微生物代谢国家重点实验室庆睿与重庆大学郝石磊/王伯初团队及麻省理工学院Shuguang Zhang的合作研究论文“Reverse QTY code design of active human serum albumin self-assembled amphiphilic nanoparticles for effective doxorubicin release in mice”。这是通过利用QTY编码进行蛋白质水溶性调节和应用的又一突破。重庆大学博士生孟润为第一作者,重庆大学郝石磊副教授、王伯初教授,生命科学技术学院长聘教轨副教授庆睿,麻省理工学院Shuguang Zhang研究员为共同通讯作者。

QTY编码作为一种简便易行的蛋白质重构技术,基于不同氨基酸侧链化学结构和电子云密度的相似性,特异性地使用亲水氨基酸替代疏水氨基酸:天冬酰胺(N)和谷氨酰胺(Q)替代亮氨酸(L)、苏氨酸(T)替代异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)、以及酪氨酸(Y)替代苯丙氨酸(F),可提升膜蛋白等蛋白的溶解度,同时极大程度上保留蛋白质的空间折叠和生物活性。QTY编码已经被用于构建超过30种膜蛋白的水溶性变体,并实验验证了超过15种的生物活性,用于疾病治疗、生物传感等应用领域。发明者们也认为QTY编码是一种可逆的设计规则,能够应用于增强蛋白质的疏水性。

本工作首次证明了QTY编码的逆向可用性。血清白蛋白是人体血浆中含量最高的蛋白质。白蛋白因其良好的生物相容性、无毒和易于纯化等特点,是作为药物载体的良好选择。此外,白蛋白载体在肿瘤靶向治疗上具有独特的优势,由于肿瘤细胞表面存在白蛋白结合受体GP60,白蛋白纳米粒与GP60受体结合后进一步与caveolin-1结合,借助胞膜内陷产生转胞吞囊泡,使白蛋白纳米粒跨过内皮细胞;其进一步与肿瘤细胞中过表达的SPARC结合导致其在肿瘤内累积量增加。但白蛋白载体制备中常用的有机溶剂以及加热、凝聚等过程易导致蛋白变性,改变白蛋白在体内的递送途径。针对此问题,该研究使用反向QTY 编码分别对人血清白蛋白的IB、IIB和IIIB区域进行疏水性增强改造,改造后的人血清白蛋白因两亲性具有自组装的效果,在温和条件下即可装载抗肿瘤药物,体内外实验证明设计的自组装白蛋白纳米粒的转运和吞噬行为受到GP60和SPARC的调控,且与去溶剂化法制备的人血清白蛋白纳米粒、牛血清白蛋白纳米粒以及临床使用的阿霉素产品相比,具有更优的抗肿瘤治疗效果。该项研究不仅扩展了QTY 编码在功能蛋白质设计领域的应用范围,设计的自组装白蛋白纳米载体为临床肿瘤治疗提供新选择。

 

论文链接:https://www.pnas.org/eprint/GUUPVERMBR8UHCJ2QQGH/full

 

庆睿,长聘教轨副教授,微生物代谢国家重点实验室固定研究人员。他近年来的研究专注于膜蛋白水溶化设计,及其作为类抗体诱饵受体在医药学以及特异性生物活性探针在生物传感中的应用。目前课题组的主要研究方向包括:(1) 基于深度学习的蛋白设计算法;(2)新型膜蛋白在微生物代谢、医药学和精准治疗领域的应用,和(3)特异性低维分子整合的生物电化学界面等。课题组在迅速的发展中,长期招聘博士后和未来的硕博研究生,欢迎感兴趣者交流沟通。