近日，美国化学会期刊《ACS Chemical Biology》以Supplementary Cover Article形式在线发表了上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢国家重点实验室赵一雷教授课题组在DNA硫酰化修饰抵抗ROS机制研究上的最新进展“Defense Mechanism of Phosphorothioated DNA Under Peroxynitrite-mediated Oxidative Stress”(doi:10.1021/acschembio.0c00591)。文章的第一作者为博士生黄强，是该课题组继2017年揭示磷硫酰化修饰DNA抵抗活性氧自由基机制“Mechanistic investigation on ROS resistance of phosphorothioated DNA”（doi:10.1038/srep42823，第一作者 吴婷婷博士）后的又一新发现，参与这项研究的还有邓子新院士团队白林泉教授、汪志军副研究员和梁晶丹副研究员等。

前期研究揭示，细菌DNA硫修饰可增强其对极端环境的耐受性，抵抗Fenton试剂、双氧水等常见ROS试剂，但也有研究报道细菌DNA硫修饰基因组对次氯酸（漂白水的有效成分）高度敏感。因此，深入研究硫修饰DNA与不同ROS分子的互作显得尤为重要。

过氧亚硝基是一种人体免疫应答中抵抗病原的ROS分子，可诱导DNA的断裂和碱基突变并触发细胞死亡，与癌症、老年痴呆症、炎症等多种重大慢性疾病发生和发展相关。为了研究人体免疫系统和硫修饰细菌之间的“矛”与“盾”关系，该研究小组通过细菌生存实验、分子生物学技术和定量生物学方法成功地揭示了细菌内硫修饰DNA在抵御过氧亚硝基引发的氧化应激过程中的防御机制。通过比较小分子硫代磷酸酯、谷胱甘肽以及16种硫修饰二核苷酸与过氧亚硝酸的反应速率，发现在DNA核苷酸分子中，硫修饰磷酸单元与过氧亚硝酸的反应速率显著提高，接近于谷胱甘肽等含有活性巯基的小分子。并且利用小分子模型实验证明了硫修饰DNA转化为正常DNA时其中的硫元素转化高价硫氧化产物从而减弱氧化应激过程对DNA分子的损伤。

该研究结果不仅再次验证了该团队提出的“S/O Yin-Yang”(硫/氧阴阳互作)模型，而且进一步加深了科学家们对硫修饰DNA抵抗ROS分子特异性的理解、为探索DNA硫修饰医学应用提供基础。

硫修饰DNA抵抗过氧亚硝酸氧化胁迫的分子机制

（通过快速“硫-氧”阴阳转化，在硫修饰DNA恢复为正常DNA时，把过氧亚硝酸介导的高氧化性氮氧自由基转化为具有还原力的硫衍生物，从而吸收周边更多的ROS分子）

全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.0c00591