近日，生物化学与分子生物学领域权威期刊《Nucleic Acids Research》发表了上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢国家重点实验室邓子新团队贺新义研究员和赵一雷教授在DNA硫修饰领域联合领衔，与复旦大学甘建华研究员课题组共同合作的最新研究成果——“DNA backbone interactions impact the sequence specificity of DNA sulfur-binding domains: revelations from structural analyses”，上海交通大学博士研究生于昊为第一作者，贺新义研究员和赵一雷教授为共同通讯作者。

前期研究揭示，DNA硫修饰是细菌和古菌中普遍存在的一种新型DNA表观遗传修饰，它的本质是DNA磷酸骨架上“氧-硫”替换。作为最基础的遗传物质，DNA上任何细微的结构改变都会对细胞生理代谢产生全局性的影响，比如DNA甲基化修饰与基因表达、细胞分化、癌症发生等息息相关。这些特定修饰DNA的识别蛋白被称为“Reader”。 最新的这项研究正是一大类DNA硫修饰 “Reader”的首次发现，它们编码了一个保守的硫原子识别结构域（SBD）。然而，来源于始旋链霉菌（Streptomyces pristinaespiralis）的SBD_Spr能识别三种天然硫修饰核心序列（GGCC、GATC、GAAC），且结合力依次下降，而来自于天蓝色链霉菌的SBD_Sco研究只能识别GGCC序列。为了解释以上问题，该小组成功解析SBD_Spr与三种硫修饰核心序列的复合体晶体结构，阐明了与不同序列结合力差异的分子机制。在比较SBD_Spr及SBD_Sco蛋白与共同的底物GGCC的复合物结构时意外发现：硫配位腔体附近的无规则卷曲结构与DNA磷酸骨架的静电作用在SBD蛋白底物宽泛性中起重要作用，当将SBD_Sco中的无规卷曲中的关键位点由负电荷氨替换为正电荷时，突变蛋白可以识别更多的DNA硫修饰核心序列（图1），这是通过改变蛋白与DNA骨架相互作用来改变其DNA序列选择性的首次报道，对深入了解DNA硫修饰在不同微生物及其个体之间巨大差异或异质性的分子机制，拓展识别位点的特异性等具有重要意义。

图1： SBD_Sco中与DNA骨架的静电作用从相互排斥改变为相互吸引之后，突变的蛋白获得了对另外几种DNA硫修饰序列的识别。

贺新义研究员长期从事DNA硫修饰及硫修饰依赖型核酸酶的研究。该论文是继他们连续报道首例硫修饰依赖型核酸酶ScoMcrA（PLoS Genetics，2010），揭示了硫原子识别机制（Nature Communications，2018）、SBD同源蛋白SprMcrA的活性研究及改造（Molecular Microbiology，2018）等成果后取得的又一系统性研究进展。研究工作获得了国家自然科学基金和上海市“超级博士后”激励计划的资助。

全文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa574/5867426?guestAccessKey=053eb916-58d2-49c2-9f45-bfa873c2e28c