近日，邓子新院士团队在DNA硫修饰领域的一系列开拓性研究又取得新突破。上海交通大学吴更教授、武汉大学王连荣、陈实教授与美国麻省理工学院Peter Dedon教授多个实验室经过紧密合作，发现了一套全新的DNA单链磷硫酰化修饰Ssp系统，并揭示了细菌通过该修饰来抗噬菌体感染的分子机制。相关跨校合作成果以“SspABCD-SspE is a phosphorothioation-sensing bacterial defense system with broad antiphage activities”（《SspABCD-SspE是一套具有广泛噬菌体抗性且感应磷硫酰化修饰的细菌防御系统》）为题在线发表在国际著名期刊《自然·微生物学》（Nature Microbiology）上。吴更教授为并列第一作者，王连荣教授为通讯作者。

细菌磷硫酰化限制-修饰系统是细菌抵御外源DNA转移的一种细胞防御机制，在细菌中广泛分布。该研究从探索海洋弧菌的高频单链磷硫酰化修饰入手，通过比较基因组学和分子遗传学手段，鉴定出以SspABCD为修饰元、SspE为限制元的单链磷硫酰化限制-修饰系统。该系统与之前发现的磷硫酰化（以DndABCDE为修饰元以产生双链DNA磷硫酰化、DndFGH为限制元）的Dnd系统均迥然不同，并首次阐明了细菌磷硫酰化限制-修饰系统赋予宿主抑制噬菌体入侵的能力。同时，通过结构生物学和生物化学手段，解析了SspB蛋白的晶体结构，揭示其两个保守motif的关键残基对其DNA缺刻酶活性非常重要；解析了SspE蛋白的晶体结构，发现其N端结构域有依赖于DNA磷硫酰化修饰的NTP水解酶活性，而其C端结构域有DNA缺刻酶活性，从而阐明了该系统DNA磷硫酰化修饰与限制两部分功能耦合的分子机理。

该研究还发现SspABCD作为修饰蛋白在宿主基因组DNA上产生磷硫酰化修饰，SspE作为限制元能够感应基因组DNA上的磷硫酰化修饰从而区别宿主自身与外源的遗传物质，并利用其核酸酶活性对入侵噬菌体的DNA进行大范围的缺刻，从而抑制噬菌体DNA的复制。Ssp系统的新型修饰基因和修饰机制、以及感应磷硫酰化修饰的独特防御方式是区别于传统Dnd以及以往其它限制修饰的全新系统，开拓了单链DNA磷硫酰化修饰以及细菌通过DNA磷硫酰化来防御噬菌体入侵的新领域。

DNA单链磷硫酰化修饰-感应修饰限制系统的工作机理

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-020-0700-6