近日，上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢全国重点实验室李雷课题组应邀在天然产物领域国际知名期刊Natural Product Reports发表题为“Prenylated bacterial natural products: occurrence, chemical diversity, biosynthesis and bioactivity”的长篇综述，系统总结了细菌异戊烯基化天然产物的结构多样性、生物合成机制与生物学活性，简述了异戊烯基转移酶在生物催化中的应用场景，并基于大数据推断了大量未知的异戊烯基化天然产物合成基因簇（图1）。生命科学技术学院博士生张凡、赵迪和吴雨洙为论文共同第一作者，李雷长聘教轨副教授为通讯作者。

图1 细菌来源的异戊烯基化天然产物生物合成模式图

细菌天然产物具有多元的化学结构与广谱的生物学活性，在医药、农业等领域发挥重要作用。天然产物结构多样性主要源于不同骨架构建单元与多样的后修饰。其中，异戊烯基化修饰通常可以提高天然产物的亲脂性，从而增强其与细胞膜的相互作用，提升其生物学活性。异戊烯基化修饰主要由三类异戊烯基转移酶（Prenyltransferases，PTs）介导，包括DMATS型、ABBA型和UbiA型（图2）。DMATS型PTs（如CymD）底物为吲哚类衍生物，主要参与非核糖体肽、核糖体肽等后修饰；ABBA型PTs（如NphB）则对二羟基萘、吩嗪等进行多位点修饰，展现出很高的底物兼容性；UbiA型PTs（如ApUbiA）目前在细菌天然产物生物合成中仅报道了XimB，可灵活利用不同链长供体。这些PTs为小分子脂化修饰提供了新一代生物催化工具。例如，利用DMATS型PriB对达托霉素进行C6或N位异戊烯基化修饰，显著提高了抗菌活性；通过结构指导的酶工程策略有效改变了ABBA型TleC与MpnD识别底物的链长与立体选择性，快速获得了系列新型非天然吲哚内酯。

图2 三类具有代表性的异戊烯基转移酶（PTs）晶体结构与所催化的反应。CymD属于DMATS型PTs，NphB属于ABBA型PTs，ApUbiA属于UbiA型PTs

细菌来源的天然产物种类繁多，通过在核心骨架上引入异戊烯基化修饰，极大地扩展了它们的结构多样性和生物学活性，为小分子新药开发提供了重要的化合物资源。目前报道的大多数天然产物类型，如非核糖体肽、核糖肽、二酮哌嗪衍生物（图3）、聚酮类、氨基香豆素、多环喹啉衍生物、吲哚衍生物、吩嗪类衍生物、酚类衍生物以及磷脂类化合物等，均可见特定位置的C或N位点连接长短不一、线性或环化的异戊烯基单元，从而赋予化合物独特的结构骨架。

图3 结构多元的细菌异戊烯基化二酮哌嗪衍生物

异戊烯基化天然产物的生物合成主要包括两种方式：1）“骨架先成型而后异戊烯基化修饰”，如在异戊烯基化二酮哌嗪衍生物合成过程中，cyclo-L-Trp-L-Trp骨架形成后再由专一性PTs将DMAPP、GPP、FPP等异戊烯基供体选择性地连接至吲哚环上，并伴随环化、氧化等其他后修饰（图4）；2）“异戊烯基化前体先合成而后参与骨架形成”，如在非核糖体肽Cyclomarin A合成过程中，先由CymD催化L-Trp合成L-prenyl-Trp，而后参与线性多肽装配，最后线性多肽环化以及异戊烯基环氧化产生Cyclomarin A。异戊烯基化修饰有效增强了天然产物的疏水性、膜渗透性和（或）靶标亲和力，使得化合物展现出显著的抗菌、抗肿瘤、抗疟、抗炎、神经保护和信号调节等活性。

图4 三类代表性异戊烯基化二酮哌嗪衍生物合成基因簇（A）与生物合成途径（B）

最后，作者结合实验室研究方向，在本文中提出了一种新颖的异戊二烯基化天然产物大规模基因组挖掘策略（图5）：首先从公共数据库GenBank获取了49个富含基因簇的放线菌属（合计6,560条基因组），其次通过antiSMASH分析，鉴定出191,277条天然产物合成基因簇，最后通过PT基因与核心生物合成基因共定位分析（距离小于5 kb），获得了6,199个基因簇，为大规模挖掘新结构异戊二烯基化天然产物提供了丰富资源。

图5 放线菌中潜在的异戊二烯基化天然产物合成基因簇大规模基因组挖掘

该工作获得国家重点研发计划（2023YFA0914200）和上海市科技重大专项等项目资助。

论文链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2025/np/d5np00011d