近日，上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢国家重点实验室邓子新教授团队受英国皇家化学会主编邀请，于天然产物领域国际顶级期刊《天然产物报告》(Natural Product Reports) 的专刊“洞察生物合成机器”(Looking Inside Biosynthetic Machines) 发表长篇综述，题目为“迭代式Ⅰ型聚酮合酶的结构酶学：条条大路通编程”(Structural enzymology of iterative type I polyketide synthases: various routes to catalytic programming)。该文章系统性分析了迭代式Ⅰ型聚酮合酶的完整构架和各结构域的三维结构与催化机理，深入探讨其特殊的编程式催化现象，并被评选为该杂志2023年9月刊内封面 (Inside front cover) 文章。生命科学技术学院博士后王嘉良为该论文第一作者，汪志军副研究员、梁晶丹副研究员和邓子新教授为共同通讯作者。

迭代式I型聚酮合酶 (type I iPKSs) 是自然界中杰出的化学家 (图1，原图4)：这些大型蛋白质机器通过重复利用自身的催化结构域，合成具有广泛生物活性的复杂天然产物。对于type I iPKSs而言，最有趣但却又鲜为人知的也许就是其迭代且编程式的催化现象：同一套催化结构域如何变换不同的结构域组合，进而构建聚酮产物？这种特殊编程模式的背后原理极其复杂，缠绕交织着多重内源与外源因素，包括前体和延伸单元的选择、中间产物的特异性识别、酶促动力学竞争、“守门人”机制以及结构域之间的反式相互作用等。

例如，丙二酰-乙酰转移酶 (MAT) 结构域负责选择并加载起始/延伸单元，启动聚酮类化合物的合成 (图2，原图5)。MAT结构域由类α/β水解酶和类铁氧化还原蛋白组成，具有保守的Ser-His催化二联体，通过乒乓机制 (ping-pong bi-bi) 实现酰化、传递底物。在催化氨基酸His的前一位，一个具有较大侧链的Phe部分决定了MAT对底物Mal-CoA特异的选择性。

又如，NADPH依赖的烯酰基还原酶 (ER) 结构域选择性还原聚酮链的α/β双键 (图3，原图16)。ER结构域隶属中链脱氢酶/还原酶 (MDR) 超家族，由底物结合亚结构域和核苷酸结合亚结构域组成。其负责的“守门人”编程模式淋漓尽致地体现在反式作用ER—LovC上。在洛伐他汀母核DML的四肽合成阶段，LovC特异性识别α-甲基取代的，而非未甲基取代的聚酮链，与LovB形成LovB-C复合物，忠实地合成九肽产物；反之，若没有LovC的协助，LovB则主要产生六、七肽链长度的副产物。