李胜天

副教授

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  • 实验室网址:https://lstlab.sjtu.edu.cn/
  • 李胜天,上海交通大学Bio-X研究院副教授,博士生导师,上海市浦江人才,上海市科技进步二等奖获得者。日本东京大学神经生物学博士。主要专注于癫痫、帕金森氏病等精神神经系统疾病的致病机理和研发治疗手段。发表SCI论文46篇,被2109篇论文引用。

研究方向

癫痫的早期发病机制及其干预研究

什么是癫痫?
癫痫是各种先天、后天病因引起的脑部神经元异常同步化放电引起反复痫性发作为特征的慢性疾病,患病率高,世界卫生组织报告显示全球慢性癫痫患者高达5000万,并且覆盖所有种族、不同性别及各年龄段人群,占全球疾病总负担的1%。除反复痫性发作本身具有严重危害外,癫痫更可引起记忆、学习及认知障碍,对患者及其家属的身心造成严重的危害。因此,有效控制癫痫具有巨大的社会及经济意义。

癫痫治疗面临的困境
与癫痫的高患病率相对的是癫痫的低控制率:约80%的癫痫患者在发展中国家,其中60%~90%的癫痫未得到有效控制,称为难治性癫痫。难治性癫痫最后只有通过手术切除癫痫灶治疗,但是受到脑手术条件、风险、脑组织切除的副作用,以及癫痫灶定位的准确率等等因素制约,难治性癫痫的治疗在全世界仍然是亟待解决的攻关难题。何况,目前还没有有效的治疗手段可以改善癫痫患者的学习、记忆及认知障碍。因此,有效控制癫痫及其并发症仍然是一个严峻的挑战。

“癫痫诊治”的梦想
WHO数据显示,所有人群中近10%一生中至少有一次痫性发作,但仅部分发展为慢性癫痫。问题在于,在一次脑部创伤后是否发生癫痫、以及何时发生癫痫,目前没有有效的预测手段,因此临床上只有待患者癫痫反复发作、诊断明确后再行治疗。但是这时候的癫痫兆以及脑内异常神经回路已经基本形成,此时才开始治疗其实可能已经延误了时机。因此,如能早期预测癫痫发生的可能性并加以脑电监测,及早开始相应干预,将极大地改善癫痫的诊治。在此背景下,本世纪初起美国国立神经疾病及卒中研究院(American National Institutes of Neurological Disorders and Stroke, NINDS)设定了癫痫研究的首要研究目标——寻找显示癫痫严重程度及癫痫发生(epileptogenesis)的非创伤性生物标志物,从既往的以控制癫痫发作症状为主的研究转向以研究癫痫发生及预防为主的方向。

癫痫发生早期机制的探究  
通常情况下,在大脑受到可能诱发癫痫的病因刺激后会经历一段潜伏期(latent period),脑内损伤变化由量变积累到质变时,就会出现慢性反复自发性痫性发作(spontaneous recurrent seizures, SRS)的癫痫,这个过程称为癫痫发生。近年来,我们研究室开展了癫痫发生早期机制的研究,以此为手段力求发现癫痫早期诊断生物标志物,预测癫痫发生危险性,进行早期干预。

我们的研究策略
一、应用癫痫动物模型的研究:
   1)在严格的伦理学审查通过的基础上,我们使用经典的匹罗卡品(pilocarpine)慢性颞叶癫痫小鼠模型,在癫痫持续状态(status epilepticus, SE)造模成功后24小时到一周,也即癫痫发生的早期进行脑脊液、血液、脑组织的分子生物学、生物化学、以及神经生理学等检测方法系统地分析各种生物学变化。在4-6周之后的SRS期,针对以上癫痫模型小鼠应用视频脑电分析系统测试其痫性发作次数、程度、脑电图表现、以及通过药物诱发痫性发作测试其癫痫易感性。在以上研究结果的基础上,通过癫痫发生早期各种生物学变化与SRS期癫痫预后的关联分析,初步筛选癫痫发生早期生物标志物。
   2)针对以上初筛标志物,设计通过药物或者分子生物学方法特异性阻断或者激活的实验,验证其与癫痫发生的因果关系,以确定最终的生物标志物以及提出干预策略。
二、临床研究:
在众多可导致继发性癫痫的病理过程中,青壮年继发性癫痫以外伤为首要病因,中老年继发性癫痫的患者中脑卒中更为常见,但脑炎本身出现继发性癫痫的比例明显高于外伤或脑卒中。美国每年不足5万例脑炎患者出现继发性癫痫的人数与高达140万例脑外伤相当。病毒性脑炎患者起病后一周内出现急性症状性癫痫的比例达67%,出现慢性继发性癫痫的风险是普通人群的16倍,其中单纯疱疹病毒性脑炎(HSV)后慢性继发性癫痫比例高达40~65%。在中国脑炎具有更高的发病率及继发癫痫的风险,因此我们通过与交大医学院附属医院的临床科室合作,针对脑炎患者血液及脑脊液的生化学指标与其脑电图结果及癫痫预后进行关联分析,探讨可预测继发性癫痫的生物学标志物。

帕金森病发病机制及其干预研究

什么是帕金森病?
帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病,主要表现为运动症状和非运动症状。其中运动症状以运动迟缓、肌肉强直、静止震颤和步态异常等为特点。非运动症状主要包括嗅觉减退、认知障碍、精神症状、睡眠障碍及便秘、疲劳等。帕金森病全人群患病率为0.3%,作为一种典型的与增龄相关的疾病,其在老年人群中的患病率成倍增加,65岁以上老年人群患病率为1%-2%,85岁以上为3%-5%。不同性别人群帕金森病的发病风险也存在差异,男性发生帕金森病的相对风险约为女性的1.5倍。

帕金森病的治疗
黑质纹状体多巴胺能神经元的损伤是导致帕金森病运动症状出现的原因。因此目前针对帕金森病的治疗主要是通过药物补充治疗来缓解多巴胺释放不足所致的运动症状,常用的药物包括左旋多巴、多巴胺激动剂及单胺氧化酶抑制剂B等。在疾病早期,药物治疗疗效显著,能够明显改善症状,但药物疗效会随着治疗时间的延长而逐渐降低。研究显示,药物治疗4-6年后,40%患者会出现开关现象1、剂末效应2及药物诱导的运动障碍等副作用。而且目前的药物治疗既不能缓解多巴胺能神经元的进行性丢失,更不能恢复丢失的神经元。因此寻找能够延缓或阻止多巴胺能神经元丢失的药物是当务之急。

骨与帕金森病
神经-内分泌系统相互作用一直以来都是生命科学研究的热点。内分泌系统在接受神经系统调控的同时,也能反过来调节神经系统功能。骨骼除具有保护器官维持钙磷代谢平衡的功能外,也是全身最大的内分泌器官,可通过分泌各种骨源性细胞因子或激素样活性物质作用于远处靶器官。骨钙素是成熟成骨细胞分泌的最主要物质,是反映成骨细胞功能的一个重要指标。大量的基础研究和人群研究证明骨钙素是全身能量代谢的重要调节物质,能起到改善胰岛素抵抗、增强胰岛素分泌、改善糖耐量和血脂谱,调控棕色脂肪组织的分化,影响男性生殖腺功能和发育的作用。尤其是骨钙素还对大脑功能具有重要的调节作用。研究显示,骨钙素可通过血脑屏障,结合于中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元,促进去甲肾上腺素、血清素、多巴胺的释放,抑制γ-氨基丁酸的释放,以及维持出生后的神经发生。基于以上证据,我们提出骨钙素可能是帕金森病中枢神经系统功能的一个调节者。
有最新的研究发现,骨钙素在中枢的受体为GPR158,成骨细胞产生的骨钙素可通过血脑屏障,结合于海马CA3区神经元的GPR158受体,通过Gαq/IP3信号通路发挥调节小鼠焦虑相关行为及空间学习记忆能力的作用。该研究还表明,GPR158不仅表达于海马CA3区神经元,还表达于皮质、中脑腹侧被盖区等,因此我们提出黑质纹状体可能表达GPR158,骨钙素可能是通过作用于多巴胺能神经元上的GPR158来发挥调节多巴胺的分泌发挥其作用的。

我们的研究策略
动物实验
通过右侧纹状体注射6-OHDA的方式构建帕金森小鼠模型, 并给帕金森小鼠和对照组小鼠中枢和腹腔注射骨钙素, 比较小鼠行为学、神经递质、TH表达、多巴胺能神经元、胶质细胞、黑质纹状体炎症因子、氧化应激因子等的变化,阐明骨钙素对帕金森的发病以及进展的影响;并通过以TH作为启动子的shRNA将多巴胺能神经元GPR158受体特异性敲低,观察其对骨钙素的作用的影响。
细胞实验
体外实验通过给予PC12细胞6-OHDA刺激构建帕金森细胞模型,观察给予骨钙素干预后PC12细胞形态、活性、细胞凋亡、信号通路等变化情况,探究骨钙素对6-OHDA所导致的PC12细胞损伤的影响。通过shRNA干扰PC12细胞上的GPR158受体,观察其对骨钙素作用的影响。在此基础上我们将进一步结合分子生物学及生物化学方法探究骨钙素影响PC12功能的信号通路。

代表论著

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    Gut microbiota-derived propionate mediates the neuroprotective effect of osteocalcin in a mouse model of Parkinson's disease.

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    Protective effects of β-nicotinamide adenine dinucleotide against motor deficits and dopaminergic neuronal damage in a mouse model of Parkinson’s disease

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    Protective effects of β-nicotinamide adenine dinucleotide against motor deficits and dopaminergic neuronal damage in a mouse model of Parkinson’s disease

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    Osteocalcin ameliorates cognitive dysfunctions in a mouse model of Alzheimer’s Disease by reducing amyloid β burden and upregulating glycolysis in neuroglia.

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    Kininogen level in the cerebrospinal fluid may be a potential biomarker for predicting epileptogenesis

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    Antidepressant-like Effect of Low-intensity Transcranial Ultrasound Stimulation

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    Osteocalcin ameliorates motor dysfunction in a 6-hydroxydopamine hydrobromide-induced Parkinson’s disease rat model through AKT/GSK3β signaling

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    PHF8 histone demethylase deficiency causes cognitive impairments through the mTOR pathway

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    Nicotinamide adenine dinucleotide suppresses epileptogenesis at an early stage

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    Synaptic and Extrasynaptic Glutamate Signaling in Ischemic Stroke

获奖情况

  • 2006年获得上海市浦江人才计划资助;
  • 2019年获得上海市科技进步奖二等奖。