顾若虚

长聘教轨副教授

  • 电话:+86-021
  • 邮箱:mircial@sjtu.edu.cn
  • 地址:上海市闵行区东川路800号综合实验大楼3号楼(叶杰全楼) 522
  • 长聘教轨副教授,博士生导师。研究方向:计算机辅助药物设计、生物大分子模拟方法开发、膜生物物理。相关工作:https://www.researchgate.net/profile/Ruo-Xu-Gu-2/research 。 课题组长期招聘博后、研究助理与访问学生,欢迎邮件联系

学术经历

  • 2020-今      上海交通大学 长聘教轨副教授
  • 2018-2020  德国 马克斯·普朗克生物物理化学研究所,博士后
  • 2014-2018  加拿大 卡尔加里大学, 博士后
  • 2007-2014  上海交通大学 生物医学工程 博士
  • 2003-2007  上海交通大学 生物信息学 学士

研究方向

离子通道与药物设计

1,钾离子通道:钾离子通道广泛分布于人类多个组织与器官,与神经系统、心血管系统的多种疾病相关,是重要的药物靶点。我们通过分子模拟技术以及数据驱动的生物信息学方法研究钾通道蛋白家族成员,主要方向包括以钾通道为靶点的计算机辅助药物设计、钾通道结构与功能的关系、磷脂-蛋白相互作用等。

 

 

图1. 我们模拟了钾通道在不同细胞膜环境中的功能差异,揭示了膜环境对钾通道结构与功能的影响,并提出了新的门控机制模型(Nat. Commun.)。

2,机械力敏感的离子通道:有一些离子通道能够感受施加在细胞膜上的机械力,这些离子通道往往与感知觉相关(如触觉、嗅觉、本体觉等等),是有极大潜力的药物靶点,比如近年获得诺贝尔奖的Piezo蛋白。我们针对特定体系,发展多尺度模拟技术与方案,探究这类通道感受机械力的一般规律;设计具有结合特异性的小分子,用于实验研究或药物开发。

图2. 用于机械力敏感通道MscS模拟的一种多尺度模型。

 

 

膜生物物理与药物递送

细胞膜是由多种多样的膜蛋白与数以千计的不同种类的磷脂分子所组成的,它表现出高度的复杂性:a,磷脂分子的种类很多,最保守的估计也认为有几千种;b,磷脂分子的分布是不均匀的,他们自发聚集,形成纳米尺度的微观结构(比如脂筏模型);c,脂双层两侧的磷脂组成不同。由于其结构的复杂性与高度动态性,实验研究面临较大困难,而分子模拟技术可以探究其原子尺度的结构细节,已经成为研究生物膜体系的必不可少的工具。

此类问题在两个方面与药物递送相关:1,药物分子需要穿过膜,才能抵达其发挥作用的靶点;2,通过将药物分子包裹在脂质体中,可以将一些性质较为特殊的小分子或者生物大分子递送到靶点(比如RNA疫苗)。

我们通过全原子尺度和粗粒度尺度的分子动力学模拟,研究生物膜的结构与功能(比如其相分离机制、纳米尺度微观结构的形成、膜性质对蛋白结构与功能的影响等),药物分子与生物膜的相互作用、脂质体完成药物递送的分子机制等;我们还开发一些适用于生物膜体系的多尺度模拟的力场与方法。

图3. 分子模拟技术揭示的不同组分的生物膜发生相分离的过程(JACS)。

 

代表论著

  • •  

    R.-X. Gu, and B. L. de Groot. Central Cavity Dehydration as A Gating Mechanism of Potassium Channels. Nature Communications, 2023, 14:2178.
     

    •  

    R.-X. Gu, and B. L. de Groot. Lipid-Protein Interactions Modulate the Conformational Equilibrium of a Potassium Channel. Nature Communications, 2020, 11:2162.

    •  

    R.-X. Gu#, S. Baoukina#, and D. P. Tieleman. Phase Separation in Atomistic Simulations of Model Membranes. Journal of the American Chemical Society, 2020, 142 (6), 2844-2856.

    •  

    R.-X. Gu, S. Baoukina, and D. P. Tieleman. Spontaneous Cholesterol Flip-Flop in Membranes with Coexisting Domains. Journal of Chemical Theory and Computation, 2019, 15 (3), 2064-2070.

    •  

    R.-X. Gu, H. I. Ingólfsson, A. H. de Vries, S. J. Marrink, and D. P. Tieleman. Ganglioside-Lipid and Ganglioside-Protein Interactions Revealed by Coarse-Grained and Atomistic Molecular Dynamics Simulations. Journal of Physical Chemistry B, 2017, 117 (20), 6042-6051.

  • •  

    R.-X. Gu, L. A. Liu, and D. Q. Wei. Structural and Energetic Analysis of Drug Inhibition of the Influenza A M2 Proton Channel. Trends in Pharmacological Sciences, 2013, 34 (10), 571-580.

    •  

    R.-X. Gu, L. A. Liu, D. Q. Wei, J. G. Du, L. Liu, and H. Liu. Free Energy Calculations on the Two Drug Binding Sites in the M2 Proton Channel. Journal of the American Chemical Society, 2011, 133 (28), 10817-10825.

    •  

    H. R. Arias#, R.-X. Gu#, D. Feuerbach, B. B. Guo, Y. Ye, and D. Q. Wei. Novel Positive Allosteric Modulators of the Human α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor. Biochemistry, 2011, 50 (23), 5263-5278

获奖情况

  • 2019-2020 洪堡学者基金(博士后)
  • 2015-2018 Canadian Institutes of Health Research (CIHR) 博士后基金
  • 2015-2017 Alberta Innovates: Health Solutions (AIHS) 博士后基金
  • 2016 上海市优秀博士学位论文
  • 2014 Create Training Program in Bionanomachines 博士后基金
  • 2023.01-2026.12 基于虚拟位点的多尺度力场开发及其在脂质-蛋白相互作用研究中的应用(项目批准号32271291),国家自然科学基金面上项目,主持
  • 2022.08-2027.07 与感知觉相关的机械力敏感例子通道分子机制研究(项目编号2022ZD0207400),科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目,子任务负责人
  • 2022.01-2024.12 钾通道中疏水门控工作机制的计算模拟研究 (项目批准号22107070), 国家自然科学基金青年项目, 主持
  • 2021.10-2023.09 脂双层膜调控离子通道结构与功能的分子机制 (项目编号21PJ1405100), 上海市浦江人才计划, 主持
  • 2021.12-2026.11 含氮类新分子的生化反应设计与合成生物系统创建 (项目编号2021YFA0911500),国家重点研发计划(合成生物学青年项目), 子任务负责人

承担项目