上海交大团队“智能代谢重编”研究取得系列重要进展

近日,代谢工程领域权威杂志《代谢工程》(Metabolic Engineering)在线发表了上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢国家重点实验室在代谢工程方面的最新进展“Directing enzyme devolution for biosynthesis of alkanols and 1,n-alkanediols from natural polyhydroxy compounds”。《代谢工程》杂志由代谢工程学科创始人之一,美国麻省理工学院教授Gregory Stephanopoulos院士主编,是代谢工程领域内公认的权威专业期刊。本次发表是该杂志本年度对许平教授研究团队系列微生物代谢工程研究工作的第三次报道(另外两次为:Metab. Eng., 2017, 41, 102-114;Metab. Eng., 2017, 39, 90-101),是该研究团队骨干陶飞副研究员等提出并践行“智能代谢重编”理念以来,相关系列研究工作的又一次突破。

C4~C6醇酸类化合物人工途径简图

代谢工程是当前生命科学研究的热点之一,主要研究使用基因工程和合成生物学手段控制细胞中的代谢流,从而以绿色可持续的方式实现各种能源、材料、药物等化合物的转化和生产。鉴于代谢的巨大多样性和潜能,代谢工程有望在有机物合成转化的各个领域替代传统化学催化,因此也被誉为21世纪的合成化学。然而,由于细胞代谢的高度复杂性,代谢物动辄数以万计,形成复杂交错的代谢通路和网络,并受到多重调控,代谢工程的理性化一直受到严重阻碍,目前只能采用穷举性试错的方法,人力物力成本很高。在这一背景下,上海交通大学邓子新院士领衔的微生物代谢研究群体敏锐的意识到代谢基础研究在未来的核心地位及其引领和带动作用,在国际上率先提出并着力推动“代谢科学”的新概念和新发展,并倡导使用“代谢科学”发展的成果指导代谢工程和合成生物学研究。这一学科思想的指引下,交大研究团队结合具体代谢工程问题和当前工业智能化的发展态势,提出“智能代谢重编”(Smart Metabolic Reprogramming)的代谢工程新理念,倡导在深刻认识代谢网络的基础上,寻找和发现关键代谢节点,进行智能化设计,用最少的操作实现最大的代谢效应。《代谢工程》杂志的三个连续报道正是这一科学思想得以践行的结果。

蓝细菌内核示意图

“智能代谢重编”的思想最早产生于2014年。当时研究团队正致力于用光驱动的方法固定二氧化碳合成C3平台化合物,创造性地借鉴了计算机科学中的“内核”概念开发了“蓝细菌内核”,大大简化了蓝细菌代谢工程改造的操作,相关工作发表在《绿色化学》(Green Chem., 2015,17, 3100-3110)上。自此研究团队的师生们深刻认识到“智能代谢重编”理念的生命力,系统开展了相关研究工作,先后发展了“代谢状态开关”、“代谢流陷阱”、“代谢途径协调控制”等先进的代谢操作策略。

代谢状态开关示意图

“代谢状态开关”是“智能代谢重编”的一种策略,其提出源自于对沉默基因生物学功能的深度理解。沉默基因是生物基因组中蕴含的一类功能尚未被观测到的基因,被视为基因组中的“暗物质”。现代生物学研究暗示这些沉默基因在代谢中可能起到十分重要的功能。上海交大的研究人员在研究中发现,这类基因之所以在进化过程中形成沉默,很可能是由于其活化会对代谢状态产生一种“开关”效应,对细胞的代谢状态产生颠覆性的影响。这种效应如果能够被利用,就可以实现对代谢流的高效的全局的控制,极大地简化代谢工程操作(Metab. Eng., 2017, 39, 90-101)。

聚合物单体联产途径

平衡是代谢工程领域的黄金法则,也是“智能代谢重编”思想要遵循的第一原则。在传统利用生物质原料甘油生产聚合物单体的研究中,人们习惯性地专注于目标产物直接相关的甘油还原途径,视其他途径为副反应并加以去除。上海交大的师生们在充分考察和认识甘油代谢特点的基础上,引入并强化了甘油氧化途径,使之与甘油还原途径密切配合,实现了两种聚合物单体化合物的联产和高产(Metab. Eng., 2017, 41, 102-114)。

酶的“去进化”是刚刚在《代谢工程》杂志在线发表的最新研究进展。酶资源是代谢工程和合成生物学的基础,代谢工程操作和人工途径的搭建离不开功能酶的挖掘。现代进化的观点认为现存的多样而功能专一的酶是由数目少但功能多样的远古酶演化而来。在该工作中研究团队的研究人员提出从功能专一的现代酶出发,用酶工程的方法对其进行去进化,恢复酶的功能多样性,从而塑造新的催化功能。这一工作为人工设计新的功能酶提供了思路,也为人工代谢途径的设计构建提供了丰富的酶资源。该工作是由团队的陶飞副研究员与华东理工大学沈亚领研究员等合作完成,博士生戴璐为论文的第一作者。

“智能代谢重编”系列文章的发表说明这一理念在科学界已经获得认可,预期基于“代谢科学”的代谢工程和合成生物学研究将获得更大的发展。上述工作立足于开发各类平台化合物、聚合物单体、能源化合物和精细化学品的绿色生物制造。基于这些工作进行后续开发,有望产生实用的先进技术,推动我国可再生能源、可降解材料的发展。

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