上海交大农用抗生素基础研究获重要进展

近日,国际著名科学期刊《美国国家科学院院刊》(PNAS)在线发表了上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢国家重点实验室邓子新团队由德林研究小组在农用抗生素基础研究方面的最新进展《Biosynthesis of the pyrrolidine protein synthesis inhibitor anisomycin involves novel gene ensemble and cryptic biosynthetic steps》。该论文系统地报道了茴香霉素生物合成中一个新颖的吡咯烷生物合成基因集成和隐藏的糖基化反应。论文第一作者为由德林组的博士生郑晓青。

蛋白质合成抑制剂茴香霉素是一个具有反式二醇吡咯烷结构的微生物来源的天然产物。它能特异地结合60S核糖体亚基、阻断肽键的形成,从而显示出包括抗病原虫、抗真菌、抗癌、免疫抑制和消弱创伤记忆等在内的多种优良生物和药理活性。茴香霉素是目前在中国得到广泛应用的重要农用抗生素-农抗120的主要活性成分,已经普遍用于农作物真菌病害的防治。茴香霉素独特的结构和多样的生物活性,引发了科研人员的强烈兴趣,目前已报道过近30种化学合成方法,但自辉瑞制药60年前发现茴香霉素后,至今其生物合成途径仍然不清楚。

在本研究中,由德林研究小组经过十余年的努力,利用生物活性为导向的高通量筛选技术,首次在刺孢吸水链霉菌北京变种中克隆到了茴香霉素的生物合成基因。通过体内遗传结合体外生化研究,研究人员发现了一个新颖的吡咯烷生物合成基因集成负责茴香霉素的生物合成。鉴定该基因集成编码4个核心酶,氨基转移酶AniQ催化两步转氨反应,转酮酶AniP催化4-羟基苯丙酮酸和3-磷酸甘油醛的缩合,糖基转移酶AniO催化隐藏的糖基化反应,兼具氧化和还原双功能的脱氢酶AniN介导的吡咯烷的形成。其中,隐藏的糖基化反应是在天然产物生物合成中首次发现,极大地拓展了人们对于天然产物生物合成中糖基化反应的理解和认识。相关茴香霉素生物合成的系统基础研究,将有力推动该农用抗生素的品种创新和品质改造。

由德林教授研究小组长期致力于农用抗生素生物合成与分子改造的基础研究。该研究是继金霉素(Metabolic Engineering2013, 19:69)、黄脂菌素(Cell Chemical Biology2016, 23:508;Chemistry & Biology2012, 19:422)、杀粉蝶菌素(Chemistry & Biology2012, 19:243)、制蚜菌素(PLoS One2013, 8: e56772)等多个农用抗生素生物合成系列研究之后取得的又一项新成果。

该研究是与西澳大利亚大学的Yit-Heng Chooi课题组合作完成的,并且得到了国家基金委、科技部及上海市科委的大力支持。

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