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吴更
吴更
教授
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个人简历

在中国科学技术大学“零零试点班”与生物系学习,获学士学位(导师:施蕴渝院士、刘海燕教授),并获化学物理学辅修学位。
在普林斯顿大学化学系获硕士、博士学位(导师:施一公院士),研究TGF-β信号通路中的Smad2-SARA蛋白质复合物与细胞凋亡途径中的Smac-XIAP蛋白质复合物的结构与功能。
在Memorial Sloan Kettering癌症研究所做博士后,研究E3泛素连接酶SCF(βTrCP)对底物β-catenin的识别机理与泛素化机制。并在哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院做博士后,研究Wnt信号通路中的核心蛋白β-catenin的磷酸化调控的分子机理。
2008年起在上海交大生命学院任教授、博士生导师,独立建立了上海交通大学第一个结构生物学实验室。加入“微生物代谢”国家重点实验室。

发表SCI论文44篇,被引用超过2200次。读博士、博士后期间,在Nature(2000年,该论文被Novartis等制药公司作为开发抗癌药物的参考依据)、Science(2000年)、Molecular Cell(2003, 2004年)发表第一作者论文。在交大期间,在Nature Communications (2013, 2017年)、Cell Research(2012年, 该论文被英国皇家学会院士Mariann Bienz选入国际生物医药类论文权威数据库Faculty of 1000)、Nucleic Acids Research(2014年)、Molecular Microbiology(2013, 2014年)、JMCB(2016年)、Cell Discovery(2015, 2016年)等发表通讯或第一作者论文。

获美国Leukemia and Lymphoma Society的Special Fellowship(2005-2008年)、上海市“东方学者”特聘教授(2008年)与上海市“东方学者”跟踪计划(2014年)、上海市“曙光计划”(2008年)、教育部 “新世纪优秀人才”(2009年)、上海市“浦江人才”(2009年)等荣誉。荣获教育部“高等学校科学研究优秀成果奖(科学技术)”自然科学一等奖(排名第四,2016年)

指导张振义荣获2014年上海市优秀博士论文。指导三人次获“博士生国家优秀奖学金”。指导大学生创新项目17项(9项获“优秀”)。指导的多名本科生、硕士生毕业后读博深造:施小山(09届),药物所,2013年获吴瑞奖学金;张然(10届),普林斯顿大学;白轶冰(10届),药物所;肖天舒(11届),新加坡国立大学;戴瑶(11届),南佛罗里达大学;蒙俊辰(11届),清华大学;曾梦龙(11届),香港科技大学;高源(12届硕士),UCSF;朱亮(12届硕士),Case Western Reserve University;章美玲(12届),Notre Dame大学;齐晓龙(13届硕士),生物物理所;郝雪(13届),生化细胞所;卢星宇(13届),计算所;王宏鹏(14届硕士),马里兰大学; 肖亚飞(14届硕士),德国亥姆霍兹研究中心;安影(14届硕士),香港大学;李昂(14届),明尼苏达大学;陶美鑫(14届),南加州大学;王抒昊(15届),UCSD。

研究方向

一、 采用晶体结构生物学手段,辅助以生物化学、生物物理学、细胞生物学方法,研究与癌症相关的细胞信号传导通路中的关键蛋白质复合物的结构与功能。例如:
(1)mTOR信号通路中的TSC1-TBC1D7复合物、CASTOR1-精氨酸复合物
(2)Hippo信号通路中的MOB1-NDR复合物
(3)Hedgehog信号通路中的肿瘤抑制蛋白Sufu与转录因子Gli/Ci的复合物
(4)Wnt信号通路中的肿瘤抑制蛋白APC、原癌蛋白β-catenin以及它们各自与
其他蛋白形成的复合物
(5)蛋白质泛素化途径中的E3泛素连接酶复合物
(6)细胞凋亡途径中的Smac-XIAP复合物
(7)TGF-β信号通路中的肿瘤抑制蛋白Smad2与SARA的复合物。

二、通过解析酶-底物复合物的晶体结构,辅助以生物化学、生物物理学、微生物学、计算生物学手段,探索微生物代谢途径中关键酶的底物识别与催化反应机理。例如:
(1)恶臭假单胞菌的尼古丁分解代谢途径
(2)链霉菌的DNA硫化修饰合成代谢途径
(3)链霉菌的米多霉素、链黑菌素等抗生素的合成代谢途径

发表论文

代表性论文(*: corresponding author, #: co-first author):
与癌症相关的细胞信号传导通路:
1. Kulaberoglu Y#, Lin K#, Holder M, Gai Z, Gomez M, Shifa BA, Mavis M, Hua L, Sharif AAD, Lujan C, Smith EJ, Bjedov I, Tapon N, Wu G*, Hergovich A*. Stable MOB1 interaction with Warts/LATS, not Hippo/MST, is essential for development and tissue growth control in Hippo signaling. Nat Commun Accepted. (2017)
2. Gai Z, Wang Q, Yang C, Wang L, Deng W, Wu G*. Structural mechanism for the arginine sensing and regulation of CASTOR1 in the mTORC1 signaling pathway. Cell Discov 2:16051. (2016)
3. Gai Z, Chu W, Deng W, Li W, Li H, He A, Nellist M, Wu G*. Structure of the TBC1D7-TSC1 complex reveals that TBC1D7 stabilizes dimerization of the TSC1 C-terminal coiled coil region. J Mol Cell Biol 8:411-425. (2016)
4. Zhang Z, Akyildiz S, Xiao Y, Gai Z, An Y, Behrens J*, Wu G*. Structures of the APC-ARM domain in complexes with discrete Amer1/WTX fragments reveal that it uses a consensus mode to recognize its binding partners. Cell Discov 1:15016. (2015)
5. Zhang Y, Fu L, Qi X, Zhang Z, Xia Y, Jia J, Jiang J, Zhao Y*, Wu G*. Structural insight into the mutual recognition and regulation between Suppressor of Fused and Gli/Ci. Nat Commun 4:2608. (2013)
6. Zhang Z, Chen L, Gao L, Lin K*, Zhu L, Lu Y, Shi X, Gao Y, Zhou J, Xu P, Zhang J*, Wu G*. Structural basis for the recognition of Asef by Adenomatous Polyposis Coli. Cell Res 22:372-386. (2012) 被英国皇家学会院士Marian Bienz选入Faculty of 1000数据库
7. Wu G*, Huang H, Abreu JG, He X*. Inhibition of GSK3 phosphorylation of β-catenin via phosphorylated PPPSPXS motifs of Wnt coreceptor LRP6. PLoS One 4:e4926. (2009)
8. Wu G, He X*. Threonine 41 in β-catenin serves as a key phosphorylation relay residue in β-catenin degradation. Biochemistry 45:5319-23. (2006)
9. Wu G, Liu C, He X*. Ozz, a new name on the long list of β-Catenin’s nemeses. Mol Cell 13:451-3. (2004)
10. Wu G, Xu G, Schulman B, Jeffrey P, Harper JW, Pavletich NP*. Structure of a β-TrCP1–Skp1–β-Catenin complex: destruction-motif binding and lysine specificity of the SCFβ-TrCP1 ubiquitin ligase. Mol Cell 11:1445-1456. (2003)
11. Wu G#, Chai J#, Suber T, Wu JW, Du C, Wang X, Shi Y*. Structural basis of IAP recognition by Smac/DIABLO. Nature 408:1008-1012. (2000) 被Novartis、Genentech等公司作为设计抗癌药物的依据,开发的化合物已用于临床试验
12. Wu G#, Chen YG#, Ozdamar B, Gyuricza CA, Chong PA, Wrana JL, Massague J, Shi Y*. Structural basis of Smad2 recognition by the Smad Anchor for Receptor Activation. Science 287:92-97. (2000)

微生物代谢途径中的关键酶的底物识别与催化反应机理:
13. Qian T, Wo J, Zhang Y, Song Q, Feng G, Luo R, Lin S*, Wu G*, Chen HF*. Crystal structure of StnA for the biosynthesis of antitumor drug streptonigrin reveals a unique substrate binding mode. Sci Rep 7:40254. (2017)
14. Zhang K, Wu G, Tang H*, Hu C, Shi T, Xu P*. Structural basis for the transcriptional repressor NicR2 in nicotine degradation from Pseudomonas. Mol Microbiol 103:165-180. (2017)
15. Zhao G, Chen C, Xiong W, Gao T, Deng Z, Wu G*, He X*. Structural basis of the substrate preference towards CMP for a thymidylate synthase MilA involved in mildiomycin biosynthesis. Sci Rep 6:39675. (2016)
16. Wu G#, Chen D#, Tang H#, Ren Y, Chen Q, Lv Y, Zhang Z, Zhao YL*, Yao Y, Xu P*. Structural insights into the specific recognition of N-heterocycle biodenitrogenation-derived substrates by microbial amide hydrolases. Mol Microbiol 91:1009-1021. (2014)
17. Zhao G#, Wu G#, Zhang Y, Liu G, Han T, Deng Z, He X*. Structure of the N-glycosidase MilB in complex with hydroxymethyl CMP reveals its Arg23 specifically recognizes the substrate and controls its entry. Nucleic Acids Res 42:8115-24. (2014)
18. Chen D, Tang H, Lv Y, Zhang Z, Shen K, Lin K, Zhao YL, Wu G*, Xu P*. Structural and computational studies of the maleate isomerase Iso from Pseudomonas putida S16 reveal a breathing motion wrapping the substrate inside. Mol Microbiol 87:1237-1244. (2013)
19. Chen F, Zhang Z, Lin K*, Qian T, Zhang Y, You D, He X, Wang Z, Liang J, Deng Z, Wu G*. Crystal structure of the cysteine desulfurase DndA of Streptomyces lividans which is involved in DNA phosphorothioation. PLoS One 7:e36635. (2012)

其他论文:
20. Jiang H, Deng R, Yuang X, Shang J, Lu S, Zhao Y, Song K, Liu X, Zhang Q, Chen Y, Chinn YE, Wu G, Li J, Chen G, Yu J*, Zhang J*. Peptidomimetic inhibitors of APC-Asef interaction block colorectal cancer migration. Nat Chem Biol Accepted. (2017)
21. Liu G, Zhang Z, Zhao G, Deng Z, Wu G*, He X*. Crystallization and preliminary X-ray analysis of the type IV restriction endonuclease ScoMcrA from Streptomyces coelicolor, which cleaves both Dcm-methylated DNA and phosphorothioated DNA. Acta Crystallogr F 71:57-60. (2015)
22. Jiang Y, Tang H*, Wu G, Xu P*. Functional identification of a novel gene, moaE, for 3-succinoylpyridine degradation in Pseudomonas putida S16. Sci Rep 5:13464. (2015)
23. Zhang Y, An J, Yang G, Bai A, Zheng B, Lou Z, Wu G, Ye W, Chen HF, Feng Y*, Manco G*. Active site loop conformation regulates promiscuous activity in a lactonase from Geobacillus kaustophilus HTA426. PLoS One 10:e0115130. (2015)
24. Wang H, Zhang Y, Zhang Z, Jin WL*, Wu G*. Purification, crystallization and preliminary X-ray analysis of the inverse F-BAR domain of the human srGAP2 protein. Acta Crystallogr F 70:123-126. (2014)
25. Xie Y, An J, Yang G, Wu G, Zhang Y, Cui L, Feng Y*. Enhanced enzyme kinetic stability by increasing rigidity within the active site. J Biol Chem 289:7994-8006. (2014)
26. Li A, Zhang Y*, Wang C, Wu G*, Wang Z. Purification, molecular cloning, and antimicrobial activity of peptides from the skin secretion of the black-spotted frog, Rana nigromaculata. World J Microbiol Biotechnol 29:1941-1949 (2013)
27. Hu W, Wang C, Liang J, Zhang T, Hu Z, Wang Z, Lan W, Li F, Wu H, Ding J, Wu G, Deng Z, Cao C*. Structural insights into DndE from Escherichia coli B7A involved in DNA phosphorothioation modification. Cell Res 22:1203-1206. (2012)
28. Tang H, Yao Y, Wang L, Yu H, Ren Y, Wu G, Xu P*. Genomic analysis of Pseudomonas putida: genes in a genome island are crucial for nicotine degradation. Sci Rep 2:377. (2012)
29. Li Q, Feng J, Gao C, Li F, Yu C, Meng L, Zhang Z, Ma C*, Gu L*, Wu G, Xu P. Purification and characterization of a flavin reductase from the biodesulfurizing bacterium Mycobacterium goodii X7B. Process Biochem 47:1144-1149. (2012)
30. Tang H, Yu H, Tai C, Huang K, Liu Y, Wang L, Yao Y, Wu G, Xu P*. Genome sequence of a novel nicotine-degrading strain, Pseudomonas geniculata N1. J Bacteriol 194:3553-3554. (2012)
31. Zhang Z, Li H, Chen L, Lu X, Zhang J, Xu P, Lin K*, Wu G*. Molecular basis for the recognition of Adenomatous Polyposis Coli by the Discs Large 1 protein. PLoS One 6:e23507. (2011)
32. Zhang Z, Lin K*, Gao L, Chen L, Shi X, Wu G*. Crystal structure of the armadillo repeat domain of adenomatous polyposis coli which reveals its inherent flexibility. BBRC 412:732-736. (2011)
33. Chen F, Lin K*, Zhang Z, Chen L, Shi X, Cao C, Wang Z, Liang J, Deng Z, Wu G*. Purification, crystallization, and preliminary X-ray analysis of DndE protein from Salmonella enterica serovar Cerro 87 which is involved in DNA phosphorothioation. Acta Crystallogr F 67:1440-1442. (2011)
34. Huang Z, Zhu L, Cao Y, Wu G, Liu X, Chen Y, Wang Q, Shi T, Zhao Y, Wang Y, Li W, Li Y, Chen H*, Chen G, Zhang J*. ASD: a comprehensive database of allosteric proteins and modulators. Nucleic Acids Res 39:D663-9. (2011)
35. Tao F, Zhao P, Li Q, Su F, Yu B, Ma C, Tang H, Tai C, Wu G, Xu P*. Genome sequence of Rhodococcus erythropolis XP, a biodesufurizing bacterium with industrial potential. J Bacteriol 193:6422-6423. (2011)
36. Gai Z, Wang X, Tang H, Tai C, Tao F, Wu G, Xu P*. Genome sequence of Sphingobium yanoikuyae XLDN2-5, an efficient carbazole-degrading strain. J Bacteriol 193:6404-6405. (2011)
37. Su F, Hua D, Zhang Z, Wang X, Tang H, Tao F, Tai C, Wu Q, Wu G, Xu P*. Genome sequence of Bacillus pumilus S-1, an efficient isoeugenol-utilizing producer for natural vanillin. J Bacteriol 193:6400-6401. (2011)
38. Yu H, Tang H, Wang L, Yao Y, Wu G, Xu P*. Complete genome sequence of nicotine-degrading Pseudomonas putida strain S16. J Bacteriol 193:5541-5542. (2011)
39. Gai Z, Wang X, Liu X, Tai C, Tang H, He X, Wu G, Deng Z, Xu P*. The genes coding for the conversion of carbazole to catechol are flanked by IS6100 elements in Sphingomonas sp. strain XLDN2-5. PLoS One 5:e10018. (2010)
40. Li J, Feng J, Li Q, Ma C, Yu B, Gao C, Wu G, Xu P*. Both FMNH2 and FADH2 can be utilized by the dibenzothiophene monooxygenase from a desulfurizing bacterium Mycobacterium goodii X7B. Bioresour Technol 100:2594-2599. (2009)
41. Tang H, Wang L, Meng X, Ma L, Wang S, He X, Wu G, Xu P*. Novel nicotine oxidoreductase-encoding gene involved in nicotine degradation by Pseudomonas putida strain S16. Appl Environ Microbiol 75:772-778. (2009)
42. Hao B, Zheng N, Schulman BA, Wu G, Miller JJ, Pagano M, Pavletich NP*. Structural basis of the Cks1-dependent recognition of p27Kip1 by the SCFSkp2 ubiquitin ligase. Mol Cell 20:9-19. (2005)
43. Hua X, Miller Z, Wu G, Shi Y, Lodish HF*. Specificity in transforming growth factor β-induced transcription of the plasminogen activator inhibitor-1 gene: interactions of promoter DNA, transcription factor μE3 and Smad proteins. PNAS 96:13130-13135. (1999)
44. Qin H, Srinivasula SM#, Wu G#, Fernandes-Alnemri T, Alnamri ES, Shi Y*. Structural basis of procaspase-9 recruitment by the apoptotic protease-activating factor 1. Nature 399:549-557. (1999)

研究成果

一、与癌症相关的细胞信号传导通路中的关键蛋白质复合物:
(1)针对mTOR信号通路,解析了与结节性硬化症相关的肿瘤抑制蛋白TSC1的C末端coiled coil与TBC1D7的复合物结构,揭示了TSC1与TBC1D7形成异四聚体,从而稳定两个TSC1分子C末端coiled coil的二聚化(J Mol Cell Biol, 2016)。解析了CASTOR1与精氨酸的复合物结构,阐明了CASTOR1特异性识别精氨酸,并在结合精氨酸后产生构象变化的分子机理(Cell Discov, 2016)。

(2)针对与细胞增殖、器官生长相关的hippo信号通路,解析了核心的肿瘤抑制蛋白MOB1与激酶NDR2的复合物的结构。通过与已报导的MOB1-LATS1复合物、MOB1-MST2结构的比较,发现MOB1的一些关键残基区别性地介导与NDR1/2、LATS1/2、MST1/2的结合。把这些残基进行突变,可以选择性地破坏MOB1与LATS1/2的结合或者与MST1/2的结合,而不影响与NDR1/2的结合。在这个基础上,发现了MOB1与LATS1/2的结合,而不是与MST1/2或NDR1/2的结合,对生长与发育起着至关重要的作用(Nat Commun, 2017)。

(3)解析了与小儿脑癌、新生儿出生缺陷相关的Hedgehog信号通路中的肿瘤抑制蛋白Sufu的结构、及其与Gli/Ci家族转录因子的复合物结构。揭示了Sufu的N端与C端结构域间有一开一合的构象变化。Hedgehog信号使Sufu稳定在开放构象,而Gli/Ci与Sufu结合则使Sufu稳定在闭合构象。Sufu与Gli/Ci结合界面上的关键残基突变破坏Sufu与Gli/Ci形成的复合物,使Sufu不能调节Gli/Ci的细胞内定位、转录活性、蛋白表达水平(Nat Commun, 2013)。

(4)解析了与结肠癌相关的Wnt信号通路中的肿瘤抑制蛋白APC的armadillo结构域及其与鸟苷酸交换因子Asef的复合物结构,揭示了APC识别并激活Asef的鸟苷酸交换因子活性、促进癌细胞迁移的机理(Cell Res, 2012,被英国皇家学会院士Mariann Bienz选入Faculty of 1000权威数据库)。与医学院张健教授合作,发现Asef的拟肽可以通过与APC的结合,抑制癌细胞的迁移(Nat Chem Biol, 2017)。解析了APC与肿瘤抑制蛋白Amer1/WTX的复合物结构,发现Amer1/WTX、Asef、Sam68等蛋白采用一段consensus序列与APC的armadillo结构域结合(Cell Discov, 2015)。解析了APC的C末端与DLG的复合物结构(PLoS One, 2011)。解析了E3泛素连接酶SCF的β-TrCP/Skp1亚基与磷酸化β-catenin的复合物结构,发现β-catenin的泛素化位点与E3结合位点间的距离对泛素化效率有重要影响(Mol Cell, 2003)。对以β-catenin为底物的E3泛素连接酶做了总结(Mol Cell, 2004)。探讨了β-catenin的苏氨酸41磷酸化调节其N末端磷酸化的机理(Biochemistry, 2006),以及LRP6抑制GSK3对β-catenin磷酸化的机理(PLoS One, 2009)。

(5)解析了调节细胞凋亡的Smac-XIAP复合物结构,揭示了Smac特异性识别XIAP并抑制其活性的分子机理(Nature, 2000)。该结构被Novartis、Genentech等制药公司作为筛选、设计抗癌药物的基础,开发的部分化合物已用于临床试验。解析了TGF-β信号通路中的肿瘤抑制蛋白Smad2与SARA的复合物结构,阐明了SARA特异性识别Smad2亚类蛋白的分子机理(Science, 2000)。

二、微生物代谢途径中关键酶的底物识别与催化反应机理:
(6)围绕假单胞菌的尼古丁降解途径,解析了异构酶Iso与底物马来酸的复合物结构,Iso把马来酸完全包裹在内部,其两段loops有一开一合的运动,调节底物进入与产物释放(Mol Microbiol, 2013)。解析了脱甲酰基酶Nfo与脱氨基酶Ami的结构,揭示了Nfo与Ami有着针对各自底物量身定制的活性位点,不能交换底物交叉反应的机制。阐明了两类脱氨基酶选择性识别含羧基与含芳香环底物的机制(Mol Microbiol, 2014)。解析了转录调节蛋白NicR2与诱导物HSP的复合物结构,阐明了NicR2特异性识别HSP的机理(Mol Microbiol, 2017)。

(7)围绕细菌的DNA硫化修饰途径,解析了半胱氨酸脱硫酶DndA与辅基磷酸吡哆醛的复合物结构,揭示了DndA的活性位点与底物结合位点有长达16埃的距离,指出DndA在催化过程中发生较大的构象变化(PLoS One, 2012)。与曹春阳教授合作解析了DndE蛋白结构(Acta Crystallogr F, 2011;Cell Res, 2012)。

(8)针对链霉菌的米多霉素合成途径,解析了糖苷水解酶MilB与底物羟甲基胞苷酸的复合物结构,揭示其精氨酸23采取不同构象,将底物封锁在活性位点口袋内,以催化底物糖苷键水解(Nucleic Acids Res, 2014)。解析了胞苷酸羟甲基化酶MilA与底物胞苷酸的复合物结构,阐明了MilA识别胞苷酸而非脱氧胞苷酸的机理(Zhao et al., Sci Rep, 2016)。针对链霉菌的链黑菌素合成途径,阐明了甲酯水解酶StnA识别底物STM的结构机理(Qian et al., Sci Rep, 2017)。