吴更 的个人介绍页
吴更
吴更
教授
...
-
34205914

个人简历

在中国科学技术大学“零零试点班”与生物系学习,获学士学位(导师:施蕴渝、刘海燕教授)与化学物理学辅修学位。

2001年在普林斯顿大学获博士学位(导师:施一公教授),研究TGF-β信号通路中的Smad2-SARA与细胞凋亡途径中的Smac-XIAP蛋白质复合物的结构与功能。在Nature(2000,被Novartis等制药公司作为开发抗癌药物的参考依据)、Science(2000)发表第一作者论文。

2001-2003年在Memorial Sloan Kettering癌症研究所做博士后,研究E3泛素连接酶SCF(β-TrCP)对β-catenin的识别与泛素化机制。2003-2008年在哈佛大学医学院做博士后,研究Wnt信号通路中β-catenin的磷酸化调控的分子机理。在Molecular Cell(2003, 2004)发表第一作者论文。

2008年任教授,独立建立了上海交通大学第一个结构生物学实验室。加入“微生物代谢”国家重点实验室。在Nature Communications (2013, 2017)、Cell Research(2012,被英国皇家学会院士Mariann Bienz选入国际生物医药类论文权威数据库Faculty of 1000)、Nucleic Acids Research(2014)、Journal of Molecular Cell Biology(2016)、Molecular Microbiology(2013, 2014)、Cell Discovery(2015, 2016, 2017)等发表通讯或第一作者论文。

共发表SCI论文45篇,被引用超过2300次。获美国Leukemia and Lymphoma Society的Special Fellowship(2005-2008)、上海市“东方学者”特聘教授(2008)、上海市“东方学者”跟踪计划(2014)、上海市“曙光计划”(2008)、教育部 “新世纪优秀人才”(2009)、上海市“浦江人才”(2009)、教育部“高等学校科学研究优秀成果奖(科学技术)”自然科学一等奖(排名第四,2016)。

指导2009级博士生张振义荣获2014年上海市优秀博士论文。指导的2010级硕士生高源毕业后赴美国加州大学旧金山分校攻读博士,毕业后在哈佛医学院做博士后。指导三人次获“博士生国家优秀奖学金”。指导大学生创新项目17项(9项获“优秀”)。指导的多名本科生、硕士生毕业后读博深造:施小山(09届),药物所,2013年获吴瑞奖学金;张然(10届),普林斯顿大学;白轶冰(10届),药物所;肖天舒(11届),新加坡国立大学;戴瑶(11届),南佛罗里达大学;蒙俊辰(11届),清华大学;曾梦龙(11届),香港科技大学;;朱亮(12届硕士),Case Western Reserve University;章美玲(12届),Notre Dame大学;齐晓龙(13届硕士),生物物理所;郝雪(13届),生化细胞所;卢星宇(13届),计算所;王宏鹏(14届硕士),马里兰大学; 肖亚飞(14届硕士),德国亥姆霍兹研究中心;安影(14届硕士),香港大学;李昂(14届),明尼苏达大学;陶美鑫(14届),南加州大学;王抒昊(15届),UCSD。

研究方向

一、 与生长发育和癌症发生相关的细胞信号传导通路中的关键蛋白质复合物的结构与功能。
多细胞生物的信号传导通路调节细胞的生长、组织的增殖、器官的发育。这些信号传导通路的失调如肿瘤抑制基因的loss-of-function突变或原癌基因的gain-of-function突变或异常扩增与癌症的发生、发展和恶化转移密切相关。我们通过解析这些关键蛋白质复合物的结构,并采用细胞生物学、发育生物学、生物化学、生物物理学方法,研究这些关键蛋白质复合物的功能。例如:
(1)mTOR信号通路(Journal of Molecular Cell Biology, 2016; Cell Discovery, 2016; Cell Discovery, 2017)
(2)Hippo信号通路(Nature Communications, 2017)
(3)Hedgehog信号通路(Nature Communications, 2013,被引23次)
(4)Wnt信号通路(Biochemistry, 2006,被引30次; PLoS One, 2009,被引103次; Cell Research, 2012,被选入Faculty of 1000数据库; Cell Discovery, 2015; Nature Chemical Biology, 2017)
(5)蛋白质泛素化途径(Molecular Cell, 2003,被引399次; Molecular Cell, 2004; Molecular Cell, 2005,被引173次)
(6)细胞凋亡途径(Nature, 1999,被引296次; Nature, 2000,被引607次)
(7)TGF-β信号通路(PNAS, 1999,被引121次; Science, 2000,被引208次)。

二、微生物代谢途径中关键酶的底物识别与催化反应机理。
在微生物的合成代谢与分解代谢途径中,存在很多关键的代谢调控酶。我们通过解析酶-底物复合物的晶体结构,辅助以生物化学、生物物理学、微生物学、计算生物学手段,探索微生物代谢途径中关键酶的底物识别与催化反应机理。例如:
(1)假单胞菌的尼古丁分解代谢途径(Molecular Microbiology, 2013; Molecular Microbiology, 2014; Molecular Microbiology, 2017)
(2)DNA硫化修饰合成代谢途径(PLoS One, 2012; Cell Research, 2012)
(3)抗生素合成代谢途径(Nucleic Acids Research, 2014; Scientific Reports, 2016; Scientific Reports, 2017)

发表论文

(一) 信号传导通路代表性论文 (*: corresponding author, #: co-first author):
1. Mu Z, Wang L, Deng W, Wang J, Wu G*. Structural insight into the Ragulator complex which anchors mTORC1 to the lysosomal membrane. Cell Discovery Accepted (2017)
2. Kulaberoglu Y#, Lin K#, Holder M, Gai Z, Gomez M, Shifa BA, Mavis M, Hua L, Sharif AAD, Lujan C, Smith EJ, Bjedov I, Tapon N, Wu G*, Hergovich A*. Stable MOB1 interaction with Hippo/MST is not essential for development and tissue growth control. Nature Communications 8:695. (2017)
3. Jiang H, Deng R, Yuang X, Shang J, Lu S, Zhao Y, Song K, Liu X, Zhang Q, Chen Y, Chinn YE, Wu G, Li J, Chen G, Yu J*, Zhang J*. Peptidomimetic inhibitors of APC-Asef interaction block colorectal cancer migration. Nature Chemical Biology 13:994-1001. (2017)
4. Gai Z, Wang Q, Yang C, Wang L, Deng W, Wu G*. Structural mechanism for the arginine sensing and regulation of CASTOR1 in the mTORC1 signaling pathway. Cell Discovery 2:16051. (2016)
5. Gai Z, Chu W, Deng W, Li W, Li H, He A, Nellist M, Wu G*. Structure of the TBC1D7-TSC1 complex reveals that TBC1D7 stabilizes dimerization of the TSC1 C-terminal coiled coil region. Journal of Molecular Cell Biology 8:411-425. (2016)
6. Zhang Z, Akyildiz S, Xiao Y, Gai Z, An Y, Behrens J*, Wu G*. Structures of the APC-ARM domain in complexes with discrete Amer1/WTX fragments reveal that it uses a consensus mode to recognize its binding partners. Cell Discovery 1:15016. (2015)
7. Zhang Y, Fu L, Qi X, Zhang Z, Xia Y, Jia J, Jiang J, Zhao Y*, Wu G*. Structural insight into the mutual recognition and regulation between Suppressor of Fused and Gli/Ci. Nature Communications 4:2608. (2013) 被引用23次
8. Zhang Z, Chen L, Gao L, Lin K*, Zhu L, Lu Y, Shi X, Gao Y, Zhou J, Xu P, Zhang J*, Wu G*. Structural basis for the recognition of Asef by Adenomatous Polyposis Coli. Cell Research 22:372-386. (2012)被英国皇家学会院士Marian Bienz选入Faculty of 1000数据库,被引用10次
9. Hao B, Zheng N, Schulman BA, Wu G, Miller JJ, Pagano M, Pavletich NP*. Structural basis of the Cks1-dependent recognition of p27Kip1 by the SCFSkp2 ubiquitin ligase. Molecular Cell 20:9-19. (2005)
10. Wu G, Liu C, He X*. Ozz, a new name on the long list of β-Catenin’s nemeses. Molecular Cell 13:451-3. (2004) 被引用10次
11. Wu G, Xu G, Schulman B, Jeffrey P, Harper JW, Pavletich NP*. Structure of a β-TrCP1–Skp1–β-Catenin complex: destruction-motif binding and lysine specificity of the SCFβ-TrCP1 ubiquitin ligase. Molecular Cell 11:1445-1456. (2003) 被引用399次
12. Wu G#, Chai J#, Suber T, Wu JW, Du C, Wang X, Shi Y*. Structural basis of IAP recognition by Smac/DIABLO. Nature 408:1008-1012. (2000) 被引用607次,被Novartis、Genentech等公司作为设计抗癌药物的依据
13. Wu G#, Chen YG#, Ozdamar B, Gyuricza CA, Chong PA, Wrana JL, Massague J, Shi Y*. Structural basis of Smad2 recognition by the Smad Anchor for Receptor Activation. Science 287:92-97. (2000) 被引用208次
14. Hua X, Miller Z, Wu G, Shi Y, Lodish HF*. Specificity in transforming growth factor β-induced transcription of the plasminogen activator inhibitor-1 gene: interactions of promoter DNA, transcription factor μE3 and Smad proteins. Proceedings of the National Academy of Science USA 96:13130-13135. (1999)
15. Qin H, Srinivasula SM#, Wu G#, Fernandes-Alnemri T, Alnamri ES, Shi Y*. Structural basis of procaspase-9 recruitment by the apoptotic protease-activating factor 1. Nature 399:549-557. (1999)

(二) 微生物代谢途径代表性论文:
16. Qian T, Wo J, Zhang Y, Song Q, Feng G, Luo R, Lin S*, Wu G*, Chen HF*. Crystal structure of StnA for the biosynthesis of antitumor drug streptonigrin reveals a unique substrate binding mode. Scientific Reports 7:40254. (2017)
17. Zhang K, Wu G, Tang H*, Hu C, Shi T, Xu P*. Structural basis for the transcriptional repressor NicR2 in nicotine degradation from Pseudomonas. Molecular Microbiology 103:165-180. (2017)
18. Zhao G, Chen C, Xiong W, Gao T, Deng Z, Wu G*, He X*. Structural basis of the substrate preference towards CMP for a thymidylate synthase MilA involved in mildiomycin biosynthesis. Scientific Reports 6:39675. (2016)
19. Wu G#, Chen D#, Tang H#, Ren Y, Chen Q, Lv Y, Zhang Z, Zhao YL*, Yao Y, Xu P*. Structural insights into the specific recognition of N-heterocycle biodenitrogenation-derived substrates by microbial amide hydrolases. Molecular Microbiology 91:1009-1021. (2014)
20. Zhao G#, Wu G#, Zhang Y, Liu G, Han T, Deng Z, He X*. Structure of the N-glycosidase MilB in complex with hydroxymethyl CMP reveals its Arg23 specifically recognizes the substrate and controls its entry. Nucleic Acids Research 42:8115-24. (2014)
21. Chen D, Tang H, Lv Y, Zhang Z, Shen K, Lin K, Zhao YL, Wu G*, Xu P*. Structural and computational studies of the maleate isomerase Iso from Pseudomonas putida S16 reveal a breathing motion wrapping the substrate inside. Molecular Microbiology 87:1237-1244. (2013)
22. Hu W, Wang C, Liang J, Zhang T, Hu Z, Wang Z, Lan W, Li F, Wu H, Ding J, Wu G, Deng Z, Cao C*. Structural insights into DndE from Escherichia coli B7A involved in DNA phosphorothioation modification. Cell Research 22:1203-1206. (2012)

研究成果

一、与生长发育与癌症发生相关的细胞信号传导通路中的关键蛋白质复合物:
(1)针对mTOR信号通路,解析了Ragulator复合物的结构。阐明了Lamtor1像一根皮带把其他四个亚基裹在一起,揭示了Lamtor1分别稳定了Lamtor4和Lamtor5的结构。指出了酵母Ego复合物仅对应于Ragulator的三个亚基,可能存在尚未发现的其他亚基(Cell Discovery, 2017)。
解析了肿瘤抑制蛋白TSC1的C末端与TBC1D7的复合物结构,阐明了TBC1D7稳定TSC1的C末端二聚化(Journal of Molecular Cell Biology, 2016)。
解析了精氨酸感应器CASTOR1与精氨酸的复合物结构,揭示了CASTOR1特异性识别精氨酸的分子机理(Cell Discovery, 2016)。

(2)针对Hippo信号通路,解析了肿瘤抑制蛋白MOB1与激酶NDR2的复合物结构。发现MOB1的关键残基区别性地介导与NDR、LATS、MST蛋白的结合。把这些残基分别进行突变,可以选择性地破坏与LATS或MST的结合,而不影响与NDR的结合。进而发现MOB1与LATS的结合,而非与MST或与NDR的结合,对果蝇的生长发育起至关重要的作用(Nature Communications, 2017)。

(3)针对Hedgehog信号通路,解析了Sufu与转录因子Gli1的复合物结构。揭示了Sufu有一开一合的构象变化,开放构象被Hedgehog信号稳定,而闭合构象被Gli稳定。Sufu-Gli识别界面上的关键残基突变使Sufu不能调节Gli的细胞内定位、转录活性、蛋白表达水平(Nature Communications, 2013,被引用23次)。

(4)针对Wnt信号通路,解析了肿瘤抑制蛋白APC的armadillo重复结构域及其与鸟苷酸交换因子Asef的复合物的结构,揭示了APC识别并激活Asef、促进癌细胞迁移的机理(Cell Research, 2012,被英国皇家学会院士Mariann Bienz选入Faculty of 1000权威数据库,被引用10次)。
与张健教授合作发现Asef拟肽抑制结肠癌细胞迁移(Nature Chemical Biology, 2017)。
解析了APC与肿瘤抑制蛋白Amer1的复合物结构,发现Amer1、Asef、Sam68采用一段consensus序列与APC结合(Cell Discovery, 2015)。
解析了APC与肿瘤抑制蛋白DLG的复合物结构(PLoS One, 2011)。
解析了β-TrCP/Skp1与磷酸化β-catenin的复合物结构,发现β-catenin的泛素化位点与E3结合位点间的距离对泛素化效率有重要影响(Molecular Cell, 2003,被引用399次)。
对以β-catenin为底物的E3泛素连接酶做了综述总结(Molecular Cell, 2004)。
探讨了β-catenin的N末端磷酸化的调控机理(Biochemistry, 2006,被引用30次;PLoS One, 2009,被引用103次)。

(5)解析了调节细胞凋亡的Smac-XIAP复合物结构,揭示了Smac识别XIAP并抑制其活性的分子机理(Nature, 2000,被引用607次)。被Novartis、Genentech等制药公司作为筛选、设计抗癌药物的基础,开发的部分化合物已用于临床试验。
解析了TGF-β信号通路中的Smad2-SARA复合物结构,阐明了SARA特异性识别Smad2亚类蛋白的分子机理(Science, 2000,被引用208次)。

二、微生物代谢途径中关键酶的底物识别与催化反应机理:
(6)围绕假单胞菌的尼古丁分解代谢途径,解析了异构酶Iso与底物马来酸的复合物结构,Iso把马来酸完全包裹在内部,其两段loops有一开一合的运动,调节底物进入与产物释放(Molecular Microbiology, 2013,被引用8次)。
解析了脱甲酰基酶Nfo与脱氨基酶Ami的结构,揭示了它们不能交换底物交叉反应的机制。阐明了两类脱氨基酶分别选择性识别含羧基底物与含芳香环底物的机制(Molecular Microbiology, 2014)。
解析了转录调节蛋白NicR2与诱导物HSP的复合物结构,阐明了NicR2特异性识别HSP的机理(Molecular Microbiology, 2017)。

(7)围绕细菌的DNA硫化修饰合成代谢途径,解析了半胱氨酸脱硫酶DndA的结构,揭示了DndA的活性位点与底物结合位点有长达16埃的距离,指出DndA在催化反应过程中发生较大的构象变化(PLoS One, 2012)。
与曹春阳教授合作解析了DndE蛋白结构(Acta Crystallography Section F, 2011;Cell Research, 2012,被引用20次)。

(8)针对链霉菌的米多霉素合成代谢途径,解析了糖苷水解酶MilB与底物羟甲基胞苷酸的复合物结构,揭示其精氨酸23采取不同构象,将底物封锁在活性位点口袋内,以催化底物糖苷键水解(Nucleic Acids Research, 2014)。
解析了胞苷酸羟甲基化酶MilA与底物胞苷酸的复合物结构,阐明了MilA识别胞苷酸而非脱氧胞苷酸的机理(Scientific Reports, 2016)。
针对链霉菌的链黑菌素合成代谢途径,阐明了甲酯水解酶StnA识别底物STM的结构机理(Scientific Reports, 2017)。