[交大智慧] 上海交通大学生命科学技术学院与MIT科研团队合作开展的膜蛋白的人工设计研究取得新突破

发布时间 :2020-11-04  阅读次数 :653

近日,Cell旗下刊物iScience在线发表了上海交通大学生命科学技术学院许平教授团队与MIT媒体实验室的张曙光教授(美国发明家科学院院士,我校顾问教授)的合作研究论文“Non-full-length Water-Soluble CXCR4QTY and CCR5QTY Chemokine Receptors: Implication for Overlooked Truncated but Functional Membrane Receptors”,该工作是合作开展膜蛋白的人工设计研究以来取得的又一突破。该研究发现截短的免疫受体蛋白具备体内生理功能,这些蛋白曾一度被认为是没有生物学功能的。这是趋化因子受体研究领域的一个新发现,为探索非全长趋化因子受体的生理功能开辟了新领域。MIT庆睿博士与上海交通大学生命科学技术学院陶飞研究员为论文共同第一作者,张曙光教授和庆睿博士为论文的共同通讯作者。

 

一直以来人们认为截短的趋化因子受体蛋白在生物体中是没有功能的,认为它们是假基因,或者是表达过程中的错误造成的。该工作发现两个此类受体蛋白的截短版本仍然可以和它们的配体结合并且感知胞外的信号。受体蛋白结合配体的过程就像是用手去拿茶杯一样,实际上并不一定要用五根手指才能拿起茶杯,用两根手指也可以拿起来。这是一个非常合理却又出人意料的发现,可为信号转导以及代谢调控研究带来新的视野,也可为药物、仿生器件和新诊疗手段的开发提供新的契机。

细胞癌变通常伴随着胞内信号传导通路的紊乱。在许多情况下,癌细胞过度表达G蛋白偶联受体,包括趋化因子受体CXCR4和CCR5。本研究发现这两个受体的截短版本仍然可以正常行使功能。这暗示了用截短版本干扰癌细胞信号转导的可能性。细胞表面的受体是病毒侵袭细胞的抓手,如果把截短版本的蛋白作为药物就可以阻止病毒进入细胞。同时,如果利用这种截短版本的受体蛋白吸收体内的多余免疫因子,就可以阻止细胞因子风暴,也可以避免因为病毒或者细菌感染引起的过度免疫反应。除此之外,水溶性的截短受体也可以作为新型纳米材料,用于仿生传感设备的开发。这种蛋白更容易大量制备和生产,它们和微型电子器件之间的兼容性也更好。天然的膜上受体蛋白则无法满足这种应用的需求。

张曙光教授认为,这个发现可以激发很多重要科学思考,比如,生物体存在的最小有功能受体是什么?基因组中是否存在专门编码非全长受体的DNA序列?这一发现也启示我们应该重新思考“假基因”的功能,这些截短的“假基因”极有可能行使着特殊的生理功能。该研究工作受到了多位资深科学家的关注。瑞典查尔默斯理工大学物理化学系主任Bengt Nordén教授十分赞同这种应该重新重视截短功能性受体的看法。他认为这项发现提醒人们应该对大多数基因组中存在的所谓假基因重新审视,它们可能是基因组的“暗物质”,并具有重要作用。必须再次提出“为什么我们的基因组仅使用不到2%的DNA来编码基于蛋白质的基因?”这个问题。2018年诺贝尔奖获得者Sir Greg教授评价认为该工作非常有意义,它可能代表着一种普遍存在调控模式。Sir Greg同时认为这种通过QTY人工设计实现蛋白质水溶化的方法在生物技术中是非常有用的。剑桥大学的Tom Blundell教授一直从事分枝杆菌的研究,在细菌中发现了大量的假基因,他认为这个发现极其重要,与他们的微生物假基因研究不谋而合。在科技发展的历史中意外的发现导致了众多科学技术突破的诞生,比如microRNA的作用,其作用曾经一度被人们所忽视,现在却被认为是遗传调控所不可或缺的。张曙光教授认为意外发现往往会照亮我们的知识盲区,其最重要的科学价值是激发人们对被忽略的事物提出疑问,剥去知识洋葱的外层,从更深的层面研究生命的复杂性。意外发现也常常为革命性新技术的诞生打通可能的路径。

全文链接:https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101670

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